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该片制片人韦布头一次制作电影，导演赵明、严恭首次执导影片，就连剪辑师傅正义也是初次独立剪辑影片。

影片中客串宴会来宾的是中叔皇、上官云珠、黄宗英、吴茵、赵丹、奇梦石、林默予等几十位演员，他们多数不收片酬义务而出演。那场戏拍了一个星期，每天光是接送全体女演员到美发厅做头发，就用了五辆轿车。

影片于1949年4月1日开拍，摄制进入尾声时正是上海解放前夕，社会局势不稳，摄制组决定停机，保存好全部胶片，全体人员分散隐蔽准备迎接解放。1949年5月上海解放后，《三毛流浪记》恢复拍摄。创作人员日夜加班，昆仑公司动员多位导演帮助他们进行后期制作。为了抒发欢庆解放的欢乐心情，剧组补拍了三毛参加庆祝解放大游行的结局。这也使得该片成为中国电影史上前所未有的一部跨越了两个时代、拥有两个结尾的影片 。

2019年6月18日，该片的4K修复版在第22届上海国际电影节“光影记忆·时代经典：新中国成立70周年特别影展”首次展映。